吸烟有害健康是一个不争的事实，随着各国公共场所禁烟令的出台和实施，烟草行业寻求风险更低、环境烟气少的新型烟草制品。鼻烟具备的健康、环保属性吸引了越来越多的传统卷烟消费者的关注。

传统鼻烟是用发酵烟叶粉末加香料调制而成，以鼻吸用的无烟气烟草制品。益德成鼻烟是在研磨极细的优质烟草粉末中，掺入麝香、冰片等名贵药材或香草类物质，经过精细加工，并在封闭容器中陈化数年乃至数十年后才完成的一种深加工烟制物。宽窄?益德成秀爽（简称秀爽）是将传统鼻烟与特种滤棒技术融合，打造的一款提神的无烟气烟草制品，是通过口腔空吸、鼻腔嗅吸，达到清新口气、醒脑、提神、通窍、缓解焦虑和疲劳之功效。本研究按照国家食品药品监督管理总局《药物非临床研究质量管理规范》（2017年9月生效）[1]，经济合作组织 OECD Principles of Good Laboratory Practice（as revised in 1997）ENV/MC.CHEM（98）17[2]要 求，对秀爽进行大鼠经口鼻吸入毒理学评价，观察秀爽对大鼠的生长发育及代谢的影响，为评价日常使用的安全性提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料及试剂

SPF级SD大鼠120只，体重120～180 g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供；宽窄?益德成秀爽（正红）（W0545，中国）；戊巴比妥钠（Sigma，美国）；复方托吡卡胺滴眼液（美多丽，日本）；HRH-MNE3026小动物单浓度口鼻暴露系（北京慧荣，中国）。

1.2 方法

1.2.1 动物分组：120只健康SD大鼠，雌雄各半，适应性喂养5天，采用PRISTIMA 7.2.0 版数据系统根据大鼠体重分性别随机分4组：对照组，W0545低、中、高剂量组，每组30只。

1.2.2 剂量设计：成人每日推荐经鼻吸入暴露5次，每次使用W0545约20 mg，每日合计使用约100 mg；每次吸入暴露时间约为1 min，每日合计暴露时间约为5 min。成人平均体重以60 kg计算，成人每日用以吸入暴露剂量为1.67 mg/kg（以W0545量计），大鼠等效吸入暴露剂量为10.35 mg/kg（以W0545 量计）。高、中、低剂量组：（1）吸入暴露剂量为103.5 mg/kg（以W0545量计），为人用剂量的62倍、大鼠等效吸入暴露剂量的10倍；（2）大鼠吸入暴露低、中、高剂量组的吸入暴露时间分别设为5 min、15 min、50 min，分别为人吸入暴露时间的1倍、3倍、10倍；（3）对照组动物放置在小动物单浓度口鼻暴露系统中吸入暴露环境空气50 min。

图1 小动物单浓度口鼻暴露系统工作原理图Fig.1 Working principle of single concentration oral and nasal exposure system for small animals

1.2.3 吸入装置工作原理及暴露方法：小动物单浓度口鼻暴露系统（HRH-MNE3026型组合式单浓度动等线物口鼻吸入暴露系统）主要包括发生系统、稀释系统、采样系统、监控系统、测量系统等部分。其工作原理图1如下所示。洁净的压缩空气经过质量流量控制器（MFC1）产生稳定流量的空气进入collison型气溶胶发生器，collison型气溶胶发生器内放置秀爽逸散气体发生瓶，瓶内装有一次染毒所需秀爽，通过一定流速的气体将秀爽挥发性成分带出用于染毒给药的气溶胶。该气溶胶进入上方的稀释器，经过由质量流量控制器（MFC2）控制的稀释空气稀释，产生稳定浓度的气溶胶，以满足总给药气体体积为500 mL/只/分钟的给药。进入高剂量组的气溶胶输送管供高剂量组的动物口鼻暴露吸入。未被动物吸入的气体被系统以一定流量的速度抽走，同时暴露气流持续产生，保证本实验的一个动态的染毒系统。通过监测系统对整个吸入暴露实验过程中温度、湿度、染毒腔压差、屏蔽柜压差、氧气浓度、二氧化碳浓度实时监测。

将大鼠按组别放置在小动物单浓度口鼻暴露系统的装置中，经口鼻吸入W0545挥发气体，每天吸入1次，连续吸入14天[3]，停止吸入恢复4周。首次吸入当天定义为暴露期第1天，末次吸入后1天定义为恢复期第1天。给药过程中，小动物单浓度口鼻暴露系统的环境参数要求：平均氧气浓度不低于20.63%，平均二氧化碳浓度不高于0.19%，平均温度21.5～23.8℃，平均相对湿度26.8～40.0%，平均暴露腔内压差-228.15～0.96pa。

1.2.4 动物观察及检测检查：暴露期及恢复期每天观察各组大鼠一般状况；暴露期每周测定2次体重及摄食量，恢复期每周测定1次。观察动物各组所有存活大鼠，包括但不限于大鼠存活率，摄食与饮水量，口鼻、外观体征，被毛，一般行为活动，精神状态，腺体分泌，皮肤和粘膜颜色，呼吸状态，粪便性状，生殖器等情况及其它非常态症状。检测检查指标包括眼科检查、血液学检查、血液生化检查、尿液检查、骨髓涂片、大体解剖观察和组织病理学检查。

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