附子始载于《神农本草经》，为毛莨科多年生草本植物乌头Aconitum carmichacliiDebx. 子根的加工品［1］。以四川、湖北、湖南等为主要产地［2］，其中四川省江油市（中坝）所产的川附子为道地药材［3］。在临床中应用广泛，对于心力衰竭、风湿性心脏病、冠心病、低血压、休克等疾病疗效卓著［4］。附子具有大毒，治疗窗窄，质量变异性大，大部分毒理作用的总结多建立在临床观察的基础上而不是现代药理学研究。中药相互配伍作用通过多渠道、多层次、多靶点发挥作用，标准化的毒控体系及配伍方案的建立，对附子临床的安全使用至关重要。本文对近几年附子相关的毒理学研究报道进行归纳总结，并从甘草、人参、干姜、大黄等单味药配伍的角度对其减毒增效的作用进行综述。

1 附子的有效成分及毒性成分

附子中含有生物碱、黄酮、多糖、有机酸、有机碱、蛋白质、醇胺等多种成分［5］。生物碱类特别是二萜类生物碱具有显著的药理活性。二萜类生物碱可分为双酯型、单酯型及醇胺型生物碱三种［6］。单酯型生物碱毒性较弱，仅为双酯型生物碱的1/100～1/200［7］；而醇胺型生物碱活性较弱，毒性甚微，仅是双酯型生物碱的1/2 000［6］。故临床中常以毒性最大的双酯型生物碱作为其毒性评价的指标。

双酯型生物碱包括乌头碱、次乌头碱、中乌头碱、新乌头碱、塔拉弟胺等［8］。乌头碱、新乌头碱、次乌头碱的小鼠LD50分别为1.8、1.9 和5.8 mg/kg。乌头碱人口服0.2 mg 可出现中毒症状，口服3～4 mg、肌内注射0.2～0.3 mg 即能致死［9］，附子饮片人服用的中毒剂量为15～30 g［10］，因其毒性巨大且治疗窗窄在临床中往往限制了医师的使用，因此归纳附子的毒理研究对指导临床使用具有重要意义。

2 附子毒理研究

附子既可强心，也可致心脏毒性［11］；既能镇痛，又能引发神经毒性。双酯二萜类生物碱的毒性作用主要集中在心血管系统与中枢神经系统，此外，对消化系统、生殖系统、胚胎发育等也具有一定毒性。

2.1 对心血管系统毒性 附子作为“回阳救逆第一品［12］”，其性热味辛甘、峻烈迅捷，能够上助心阳、中温脾阳、下补肾阳，具有补火助阳、散寒止痛、益气固脱、回阳救逆的功效，后世用其治疗亡阳欲脱、寒湿痹痛等危重急证［13］，被誉为“温里之君药”、“阳虚诸证及寒凝痛证之要药［14］”，可起回生救死之奇效。具有显著的强心和抗心律失常的作用，已在鼠、兔、蟾蜍、猫以及狗等多种动物模型中得到证实［15］。

附子对心律的作用与其所含的生物碱的类型有关，具有双重性。去甲乌药碱等苄基异喹啉类生物碱具有抗心律失常的作用，而乌头碱、次乌头碱等双酯型生物碱则可诱发心律失常［16，17］。

双酯型生物碱的结构与毒性大小密切相关，研究表明乌头碱C-14 位苯甲酰基和C-8 位乙酰基是致心律失常的主要基团，其毒性的强弱与这两个基团的水解情况、羟基数目及位置相关。众所周知，乌头碱可通过增加钠离子内流和延长去极化，建立不同类型室性心动过速动物模型。乌头碱引发的心脏毒性机理为：乌头碱具有类异丙肾上腺素样作用，可直接作用于心肌，增加异位起搏点的兴奋性，促进心肌细胞Na+内流，加速心肌细胞膜电位去极化，缩短心肌不应期而引起多型性的心律失常，如单源或多源性早搏、室性心动过速、阵发性或扭转型室速；其次是兴奋心脏迷走神经，降低窦房结自律性，从而出现传导阻滞、窦性心动过缓、交界性心律等。此外，乌头碱产生直接致心律失常和介导心脏毒性激活的间接向心效应，P-P 间期随乌头碱剂量增加而延长，房颤持续时间随乌头碱剂量增加而减少，尽管心脏活动受到乌头碱诱导，但不影响P-Q 间期持续时间［18］。

有研究表明，大鼠在长期口服较高剂量的附子提取物后，血清生物标记物显示心脏功能出现障碍，表现为心肌坏死和血管扩张等［19］。此外，次乌头碱可骤降心肌细胞的搏动频率，致使心肌细胞膜受损甚至细胞死亡；新乌头碱可缩短豚鼠离体乳头肌的动作电位时程，导致心率失常；去甲乌药碱在浓度大于1 μmol/L 时，可引起心肌细胞不节律地收缩，从而产生毒性［20］。

有研究表明，乌头碱引起的电解偶联心肌细胞间的心律失常与缝隙连接蛋白43（Cx43）去磷酸化相关。Cx43 是心血管系统中一种重要的磷酸化蛋白，可在体内和体外通过缺血、缺氧、葡萄糖或ATP 耗竭诱导产生，协调细胞间通讯并传输小于1 000 Da 的分子，包括离子、氨基酸、核苷酸、第二信使，以及其他代谢物，可选择性地从一个细胞传递到另一个细胞。乌头碱可改变Cx43 的磷酸化状态，使调节蛋白激酶失活或蛋白磷酸酶活化，从而引起电解偶联心肌细胞间的心律失常的发生［21］。

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